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破解复发困局，预防脑转移，奈拉替尼为HER2+高危患者筑牢生命防线
近年来，HER2+早期乳腺癌（eBC）的治疗已进入以“治愈”为目标的时代。以曲妥珠单抗为基础的靶向治疗是标准方案，显著改善了患者预后，但复发困局仍未完全破解。研究数据显示，即使经过标准的曲妥珠单抗±帕妥珠单抗（HP双靶）或T-DM1治疗，仍有部分高危患者，如淋巴结阳性、≥2cm或新辅助治疗后未达到病理完全缓解（non-pCR）的人群，仍面临较高复发风险。其中，脑转移作为HER2+乳腺癌常见的转移部位和治疗难点，严重制约患者长期生存。
2025年9月10日，第28届中国临床肿瘤学会（CSCO）学术年会于山东济南隆重开幕。本届年会以“规范诊疗，创新引领”为主题，汇聚全球肿瘤领域知名专家学者，共同探讨肿瘤防治前沿进展。在此背景下，强化辅助治疗策略是大会的重点关注议题。奈拉替尼作为一种口服的、不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，凭借其关键性ExteNET研究奠定了曲妥珠单抗之后序贯奈拉替尼强化辅助治疗的地位，且在预防脑转移方面有独特优势。目前，国内外权威指南均推荐奈拉替尼用于HER2+eBC高危患者的强化辅助治疗。
值此盛会召开之际，医学界肿瘤频道特邀复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科乳腺及泌尿肿瘤专科主任王碧芸教授和大连医科大学附属第二医院肿瘤学科主任李曼教授，围绕HER2+早期乳腺癌的复发风险分层、强化辅助治疗最新进展、脑转移预防策略和未来展望等热点话题展开深入讨论，以期为临床诊疗提供指导，共同推动乳腺癌诊疗水平的提升，助力更多患者实现长期生存。
尽管抗HER2治疗已极大改善了HER2+早期乳腺癌患者的生存预后，但患者仍面临着未满足的临床需求。能否请您谈谈，当前在追求“治愈”的道路上，主要面临哪些挑战？哪些人群仍是复发的高危群体？
王碧芸教授
2022年，全球乳腺癌新发病例数约230万例，死亡67万例，中国乳腺癌发病率年增长率达全球平均水平的2倍[1]。在乳腺癌的各种亚型中，HER2+乳腺癌约占20%~25%，曾被认为是预后较差、复发风险较高的侵袭性亚型[2,3]。然而，随着靶向治疗的迅速发展，HER2+乳腺癌已成为预后最好的亚型之一。
早在二十年前，首个抗HER2大分子单抗药物曲妥珠单抗问世，开启了HER2+乳腺癌的靶向治疗时代。随后，帕妥珠单抗等大分子单抗药物、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和抗体偶联药物（ADC）等新型药物也陆续投入使用，极大改善了HER2+乳腺癌患者的生存获益。
尽管治疗取得显著进展，早期患者治愈率显著提升，但部分高危患者群体仍面临较高的复发风险[4]。APHINITY和KATHERINE研究结果显示，对于肿瘤负荷较大（肿瘤直径≥2cm）、淋巴结阳性和接受新辅助治疗后未达到病理完全缓解（non-pCR）的高危复发风险的乳腺癌患者，即便接受了曲妥珠单抗±帕妥珠单抗或T-DM1的辅助治疗后，其5-8年的复发风险仍高达14%~20%[5-6]。
当前，HER2+早期乳腺癌治疗已进入以治愈为目标的时代。为进一步降低高危患者的复发风险，提高长期生存率，仍需不断优化治疗策略，探索更有效的升阶梯治疗方案，助力患者实现更长、更高质量的生存获益。
对于这些高风险患者，强化辅助治疗已成为重要策略。在临床实践中，您如何为HER2+乳腺癌患者制定个性化的强化辅助治疗方案？主要会考虑哪些关键因素？
李曼教授
HER2+乳腺癌的核心目标是实现长期无病生存，降低复发风险，让更多患者实现治愈。而制定个体化的强化辅助治疗方案，其核心在于对患者复发风险精准分层，绝不是“一刀切”。临床实践表明，个性化治疗决策需要综合考量多个维度：
首先，新辅助治疗反应是重要评估指标，它能筛选出对抗 HER2治疗敏感和不敏感的人群。KATHERINE研究显示，经过抗HER2治疗后，术后达到病理完全缓解（pCR)的患者被认为是抗HER2治疗敏感人群，其后续治疗需根据患者初始肿瘤负荷情况，采取“升阶梯”或“降阶梯”策略；而对于未达到病理完全缓解（non-pCR）的患者，术后需要进行强化辅助治疗。
其次，淋巴结状态和肿瘤负荷也是核心筛选依据。根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》，初始淋巴结阳性（任何pN+)都是高风险患者。APHINITY研究结果也表示初始淋巴结阳性患者再接受双靶辅助治疗后，8年复发风险仍达13.9%[5]。并且值得注意的是，研究显示即使是新辅助治疗后达到pCR的初始淋巴结阳性的患者，5年复发风险仍高达20%左右[7]，这说明pCR主要反映的是原发灶和区域淋巴结的局部治疗效果，无法全面评估全身隐匿性病灶。而一项回顾性汇总分析结果表示，初始肿瘤负荷和组织学类型是预测pCR患者的复发风险的重要指标，确诊时淋巴结转移、cT3/4期肿瘤和小叶癌为HER2+乳腺癌患者达到pCR后最显著的不良预后因素[8]。
此外，还需结合肿瘤分级、激素受体状态、Ki67等病理特征综合评估。随着精准医疗的发展，循环肿瘤DNA（ctDNA)等精准生物标志物检测有望为患者分层提供更准确的参考依据，帮助实现早期干预。最后，患者的整体身体状况以及对治疗副作用的耐受能力也是重要因素，确保治疗依从性和有效的不良反应管理是成功完成强化辅助治疗的关键。
总之，在制定强化辅助治疗方案时，需注重平衡疗效和安全性，根据患者的个体情况选择合适的强化方案。通过精准化的分层治疗策略，能进一步降低HER2+乳腺癌患者的早期复发风险，为更多患者带来治愈的机会。
奈拉替尼作为指南推荐用于HER2+早期乳腺癌强化辅助治疗的药物，您如何看待它在HER2+早期乳腺癌治疗格局中的临床价值？它为解决上述未满足需求带来了哪些希望？
王碧芸教授
奈拉替尼的出现对于HER2+早期乳腺癌的强化辅助治疗有重要里程碑式的意义。当前临床实践中，对于伴有高复发风险因素的HER2+早期乳腺癌患者，术后往往需要接受2年标准维持治疗（包括1年辅助治疗和1年强化治疗）。随着奈拉替尼在国内正式获批并受到国内外权威指南推荐，该类患者的治疗策略以进一步优化：对于存在高危复发因素的HER2+早期乳腺癌患者，在完成1年曲妥珠单抗单药或曲帕双靶（HP）治疗后，可考虑后续序贯奈拉替尼进行强化辅助治疗。
图1 国内外指南中奈拉替尼强化辅助治疗的推荐
从作用机制上看，奈拉替尼是一种口服不可逆的小分子TKI药物，可通过与细胞膜内酪氨酸激酶结构域共价结合而抑制HER1，HER2和HER4。其作用机制与帕妥珠单抗、曲妥珠单抗的胞外结合机制互为补充，这种“大小分子”的强化辅助序贯使用，通过机制互补，可实现对HER信号通路的更全面阻断，进一步提高治疗效果。
不仅如此，III期国际多中心ExteNET研究评价了曲妥珠单抗辅助治疗经治的HER2+早期乳腺癌患者中奈拉替尼的疗效和安全性[9，10]，其结果显示在完成曲妥珠单抗治疗的基础上序贯1年奈拉替尼强化治疗，可显著降低ITT患者27%的5年复发风险。而对于高危复发风险的患者，其疗效更为显著——为淋巴结阳性、肿瘤≥2cm和新辅助non-pCR的患者显著降低超过30%的5年疾病复发风险。
为进一步验证其在我国人群中的疗效和安全性，中国真实世界研究——NER-tree研究应运而生，其最新中期分析结果于今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上亮相，截止至2024年10月28日，入组患者中，新辅助治疗比例达33.2%，高达91.6%的患者接受了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）双靶治疗，但在此基础上有超半数（57.8%）的患者在接受新辅助治疗后为non-pCR。研究中接受延长辅助奈拉替尼治疗前的患者特征和抗HER2治疗方案反映了我国当前HER2+早期乳腺癌患者的治疗现状[11]，为奈拉替尼在我国HER2+早期乳腺癌强化辅助治疗中的应用提供了重要循证支持。
在安全性方面，奈拉替尼3/4级不良事件发生率较低，不良反应以腹泻为主，多发生在治疗早期且持续时间短。按照CONTROL研究中的剂量递增的给药策略——第1周使用奈拉替尼每天3片，第2周使用奈拉替尼的剂量为每天4片，以后剂量提升至每天6片，同时按需使用洛哌丁胺，可有效管理腹泻风险，提高患者的治疗耐受性和依从性[12,13]。
HER2+乳腺癌复发高峰多在术后2~3年内[14]。上述研究表明，对于HER2+早期乳腺癌高复发风险人群，术后通过两年的“大小分子序贯”治疗策略，可在治疗时间上覆盖术后复发高峰，进一步降低复发风险，给早期患者创造更多治愈的可能性。随着奈拉替尼被纳入医保目录，其临床可及性大幅提升，标志着HER2+早期乳腺癌迈向基于风险分层的“精准强化”新阶段，为高危复发患者提供了实现长期无病生存、乃至追求治愈的新路径和坚实保障。
脑转移是HER2+乳腺癌患者最致命的威胁之一。奈拉替尼在预防脑转移方面展现出独特优势。从临床角度看，这一优势对于患者的长期生存和管理有何重要意义？对其未来发展前景，您有何看法呢？
李曼教授
脑转移是当前HER2+乳腺癌治疗中最严峻的治疗挑战之一。HER2+是早期乳腺癌患者脑转移的独立风险预测因素，其风险是HER2阴性患者的2.6倍[15]。更为棘手的是，既往诸多有效的治疗方案在中枢神经系统中发挥治疗和预防作用受到限制。无论是经典的曲妥珠单抗、曲帕双靶（HP）联合方案，还是用于新辅助治疗后未达pCR患者的T-DM1，它们都是大分子药物，难以透过血脑屏障。临床研究数据清晰地反映了这一困境：在APHINITY研究中，HP双靶辅助治疗后4.7%发生远处复发的患者中，有高达40.2%是中枢神经系统复发[16]；同样，在KATHERINE研究中，对于新辅助未达到pCR患者，无论T-DM1还是曲妥珠单抗组，都有超过10%的患者出现远处转移，而远处转移中，脑转移的比例在曲妥珠单抗组为27.12%，T-DM1组则高达56.14%[17]。这凸显了在辅助治疗阶段，预防脑转移存在巨大的未满足临床需求。
然而，III期ExteNET研究证实，奈拉替尼能显著降低59%的脑转移发生风险，5年无脑转移复发率可达98.4%[9]。这得益于其作为小分子TKI的药物特性。分子大小和亲脂性决定着药物进入血脑屏障的能力，分子越小越容易透过血脑屏障。相较于既往大分子抗HER2治疗的单克隆抗体，奈拉替尼更容易穿透血脑屏障，在中枢神经系统达到有效的治疗浓度，从而对潜在的微转移灶产生抑制和杀伤作用。这使其成为目前辅助治疗阶段唯一被证实具有预防脑转移作用的靶向药物，填补了关键的临床空白。
在未来前景方面，近年来，大分子单抗和新型ADC药物显著改善了HER2+乳腺癌患者的生存预后，但耐药问题仍是临床困局。临床研究显示，奈拉替尼对HER2受体发生胞外截短（p95HER2）的曲妥珠单抗原发耐药株有效，可能对曲妥珠单抗原发耐药的患者带来生存获益，或可克服曲妥珠单抗、曲帕双靶、T-DM1耐药问题[18]。此外，还有研究发现p95HER2通过促进癌细胞PD-L1表达并分泌IL-6等免疫抑制介质，制造免疫抑制微环境，进而削弱T-DXd的疗效。而奈拉替尼可诱导p95HER2的蛋白酶体降解，从而解除免疫抑制作用，减轻肿瘤细胞对T-DXd的耐药性，对于改善ADC药物的疗效有重要潜在价值[19]。这些研究数据为未来克服ADC药物耐药问题和开发联合策略提供了科学依据。
总而言之，随着越来越多精准治疗药物的获批上市，乳腺癌已进入分子分型指导的个体化治疗时代。从临床角度看，奈拉替尼的脑转移预防优势对HER2+乳腺癌治疗有重要临床意义。它意味着可将治疗策略从被动的“发生后治疗”转向为主动的“发生前预防”。对于长期管理的患者而言，在辅助治疗阶段有效预防脑转移，为患者获得长期高质量生存带来了更多可能性。
专家简介
王碧芸 教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科乳腺及泌尿肿瘤专科主任
中国临床肿瘤学会CSCO 常务理事
中国临床肿瘤学会CSCO 青委会 主任委员
中国临床肿瘤学会CSCO 患教专家委员会 常务委员兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO 乳腺癌专家委员会 委员
上海抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会CRPC 主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
专家简介
李曼 教授
医学博士 教授 博士研究生导师
大连医科大学附属第二医院肿瘤学科主任
辽宁省特聘教授
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会（CSCO）理事
参考文献：
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